เอ็ดเวิร์ด และ อัลฟองเส่ เอลริค สองพี่น้องตระกูลเอลริค ต้องสูญเสียแม่ที่รักไปอย่างกะทันหันด้วยโรคระบาด ทั้งคู่จึงตัดสินใจใช้วิชาแปรธาตุในการ “ชุบชีวิตมนุษย์” ซึ่งถือเป็นวิชาต้องห้ามของการเล่นแร่แปรธาตุ เพื่อคืนชีวิตให้กับแม่ ของตน แต่ เอ็ดและอัลต้องจ่ายค่าผ่านทางในการรับรู้แก่นแท้โดยแลกด้วยร่างกาย เอ็ดจ่ายด้วยขา ส่วนอัลจ่ายด้วยร่างกายทั้งหมด เอ็ดพบว่าร่างของน้องชายหายไปทั้งหมด จึงจ่ายด้วยแขนและดึงวิญญาณของน้องชายผนึกไว้ในชุดเกราะด้วยตราโลหิต พันเอก รอย มัสแตง แห่งกองทัพทราบเรื่องเห็นว่าเอ็ดมีฝีมือถึงขนาดสามารถผนึกวิญญาณได้ จึงเสนอให้เอ็ดเข้าเป็น “นักเล่นแร่แปรธาตุของทางการ” เอ็ดได้ตอบตกลงเข้านักเล่นแร่แปรธาตุของทางการ ได้ฉายาว่า นักเล่นแร่แปรธาตุเหล็กไหล เขาได้เริ่มออกตามหาศิลานักปราชญ์ ศิลาวิเศษณ์ที่ทำให้เขาสามารถใช้พลังการแปรธาตุที่อยู่เหนือกฎเกณฑ์การแลกเปลี่ยนที่ทัดเทียม เพื่อค้นหาวิธีคืนร่างเดิม

มุโต้ ยูกิ เด็กหนุ่มมัธยมปลายที่ชอบเล่นเกมทุกชนิด และมีนิสัยที่ขี้อายจึงมักจะถูกแกล้งอยู่เป็นประจำ วันหนึ่งยูกิได้ไขปริศนาอียิปต์โบราณที่รู้จักกันในชื่อตัวต่อพันปีได้สำเร็จทำให้ร่างกายถูกสิงโดนวิญญาณลึกลับที่มีนิสัยชอบเผชิญหน้ากับความท้าทายและการพนันไม่ว่าจะเป็น การ์ด, ลูกเต๋า, หรือเกมกระดานสวมบทบาท นับตั้งแต่นั้นเป็นต้นมาเมือใดที่ยูกิหรือเพื่อนพ้องถูกคุกคามโดยผู้ที่มีความมืดอยู่ในจิตใจยูกิอีกคน (ยูกิด้านมืด) จะปรากฏตัวออกมาและจะท้าดวลด้วยเกมแห่งความมืด ผู้ที่แพ้การดวลจะถูกลงโทษอย่างแรงที่สุดด้วยเกมลงทัณฑ์ ซึ่งจะเปิดเผยแก่นแท้ในจิตใจของผู้คน ในเวลาผ่านไปในเรื่องยูกิและเพื่อนพ้องได้รู้ว่าวิญญาณที่สิงในตัวต่อพันปีคือวิญญาณฟาโรห์ไร้นามจากยุคอียิปต์โบราณที่สูญเสียความทรงจำ ในขณะที่ยูกิและเพื่อนพ้องได้พยายามช่วยฟาโรห์นำความทรงจำที่หายไปกลับคืนมา ได้รู้ว่าจะต้องผ่านบททดสอบที่ต้องเดิมพันด้วยชีวิต พวกเขาจะต้องเผชิญหน้ากับผู้ที่มีไอเทมพันปี และพลังของเกมแห่งความมืด

เคย์ตะได้พบกับตู้กาชาปองประหลาด หลังจากที่เขากดมันดูก็ได้พบกับวิสเปอร์และได้รับโยไควอทช์ ทำให้เคย์ตะสามารถมองเห็นภูติผีปีศาจที่อาศัยอยู่ในโลกนี้ได้ ผู้คนที่ประสบปัญหาต่างๆมักจะมีต้นตอมาจากภูติที่นิสัยไม่ดี เคย์ตะต้องร่วมมือกับคู่หูคอยช่วยเหลือผู้คนและผีที่ประสบปัญหา