เดอะบิกแบงธีออรี มีใจกลางเนื้อเรื่องอยู่ที่ตัวละครหลัก 5 คนอาศัยอยู่ในเมืองแพซาดีนา แคลิฟอร์เนีย ได้แก่ เลนเนิร์ด ฮอฟสแตดเตอร์ และเชลดอน คูเปอร์ นักฟิสิกส์สองคนที่เป็นเพื่อนร่วมห้องกัน เพนนี สาวบริกรผู้ใฝ่ฝันที่จะเป็นนักแสดง อาศัยอยู่ห้องฝั่งตรงข้าม, และเพื่อนคงแก่เรียนแสนงุ่มง่ามอีกสองคือ ฮาวเวิร์ด โวโลวิตซ์ วิศวกรเครื่องกล และราจ คูธราพพาลี นักฟิสิกส์ดาราศาสตร์ ความเนิร์ดและฉลาดหลักแหลมของชายสี่คนนั้นแตกต่างจากทักษะการเข้าสังคมและสามัญสำนึกของเพนนีโดยสิ้นเชิง ตลอดเวลาที่ออกอากาศ มีตัวละครรองได้รับการเลื่อนระดับให้เป็นตัวละครหลัก ได้แก่ เลสลี วิงเคิล เพื่อนนักฟิสิกส์ที่สถาบันคาลเทค และต่างเคยเป็นคนรักเก่าของเลนเนิร์ดและฮาวเวิร์ด, เบอร์นาเด็ต รอสเต็นคาวสกี แฟนสาวของฮาวเวิร์ด (ต่อมาได้เป็นภรรยา) เป็นนักจุลชีววิทยาและเคยเป็นสาวบริกรเช่นเดียวกันเพนนี, เอมี แฟร์ราห์ ฟาวเลอร์ นักประสาทวิทยาซึ่งเข้ามาอยู่ในกลุ่มหลังจากถูกจับคู่ให้กับเชลดอนจากเว็บไซต์หาคู่ (และต่อมากลายเป็นแฟนสาวของเชลดอน), และ สจ๊วต บลูม เจ้าของร้านหนังสือการ์ตูนที่เหล่าตัวละครแวะเป็นประจำ

อนิเมชั่นของเซธ แม็คฟาร์เลนที่แหกทุกกฎเกณฑ์นี้นำเสนอเรื่องราวของปีเตอร์ กริฟฟินจอมบ๊องกับครอบครัวสุดเพี้ยนที่ประสบกับเคราะห์ร้ายอันพิลึกพิลั่นครั้งแล้วครั้งเล่า

ในปี 1960 และผู้บริหารบริษัทอย่าง ดอน เดรบเปอร์เป็นผู้กุมอำนาจในบริษัทโฆษณาสเตอร์ลิง คูปเปอร์ แอดเวอร์ไทซิง ของนิวยอร์กท่ามกลางเหตุการณ์ล่อใจ

เนื้อเรื่องตลกเสียดสีวิถีชีวิตชนชั้นกลางของชาวอเมริกัน โดยผ่านตัวละครในครอบครัวคือ โฮเมอร์, มาร์จ, บาร์ต, ลิซา และ แม็กกี โดยมีเนื้อหาเกิดที่เมืองที่ชื่อ สปริงฟิลด์ ที่ถากถางมุมมองของสังคมมนุษย์ วัฒนธรรมอเมริกัน สังคมทั้งหมดและวงการโทรทัศน์