ดำเนินเรื่องต่อจากเหตุการณ์ใน Resident Evil Extinction เมื่อ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ตัดสินใจตามล่า "อัมเบรลลา คอร์ปอเรชัน" องค์กรที่อยู่เบื้องหลังการระบาดของ ที-ไวรัส หลังจากเดินทางไปทั่วโลก เธอก็ได้มาถึงเมืองลอสแองเจลิส และเจอกับคุกที่ห้อมล้อมไปด้วยซอมบี้ อลิซ พบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตที่รวมถึง แคลร์ (อาลี ลาร์เตอร์) และ เค-มาร์ท (สเปนเซอร์ ล็อค) ทั้งหมดตัดสินใจเข้าช่วยเหลือผู้รอดชีวิตภายในคุก ซึ่งก็รวมถึงพี่ชายของ แคลร์ อย่าง คริส เรดฟิลด์ (เวนท์เวิร์ท มิลเลอร์) อดีตสมาชิกหน่วยสตาร์ทีมอัลฟ่า

โจนัส เทย์เลอร์ เหมือนเดิม เขากำลังทำการวิจัย ลูกฉลามเมกาโลดอน ที่ถูกนำมากักไว้เพื่อวิจัย ในขณะที่ทีมวิจัยคนอื่นกลับออกไปสำรวจร่องมหาสมุทรมาเรียนน่าซึ่งเป็นที่ที่พวกเขาพบกับเมกาโลดอนเป็นครั้งแรก ที่นั่นทีมวิจัยสำรวจพบกับสิ่งมีชีวิตดึกดำบรรพ์อีกตัวหนึ่งคือ โครโนซอรัส สัตว์เลื้อยคลานในทะเลขนาดใหญ่ที่วิวัฒนาการมาเพื่อล่าสัตว์ซึ่งมันอาศัยอยู่ในร่องน้ำมรณะแห่งนี้ ทีมวิจัยและ โจนัสจะต้องเผชิญหน้ากับสัตว์ดึกดำบรรพ์ตัวโหดตัวใหม่ รวมถึงการกลับมาของเมกาโลดอนด้วย

ระหว่างที่คู่รักหนุ่มสาวชาวนิวยอร์กได้ขยับจากความรักสมัยมหาวิทยาลัยสู่ชีวิตสมรส และการถือกำเนิดของลูกคนแรก จุดหักมุมที่คาดไม่ถึงในการเดินทางของพวกเขาได้ก่อให้เกิดแรงสั่นสะเทือนที่สะท้อนก้องไปทั่วทวีปต่างๆ

เรื่องราวที่ "จอห์น แรมโบ้" ต้องรับมือกับโรคเครียดรุนแรงหลังเจอเหตุการณ์สะเทือนขวัญ (PTSD) ขณะที่เขาพักอาศัยอยู่ที่ฟาร์มเลี้ยงสัตว์ในแอริโซนา เขาพยายามที่จะยืนหยัดด้วยการทำงานแบบชิลล์ ๆ ที่ไหนก็ตามที่เขาจะสามารถทำได้ แล้วไม่นานเพื่อนและผู้จัดการทรัพย์สินของเขา "มาเรีย" ก็มาบอกให้เขารู้ว่าหลานสาวของเธอหายตัวไปหลังจากเดินทางไปเม็กซิโกเพื่อไปร่วมงานปาร์ตี้ ดังนั้นจอห์นจึงตัดสินใจออกเดินทางไปยังแดนใต้เพื่อตามหาเด็กสาวคนนั้น แต่แล้วการสืบหามันก็ได้พาเขาดำดิ่งลงไปสู่เส้นทางนรกที่แสนอันตราย แรมโบ้ต้องเปิดโปงวงจรค้าประเวณีผิดกฏหมาย เขาต้องมาร่วมมือกับนักข่าวคนหนึ่งที่น้องสาวของเขาก็ถูกลักพาตัวไปเช่นกัน แรมโบ้ต้องปรับใช้ทักษะทั้งหมดที่เขามีเพื่อปกป้องเด็กสาวเหล่านั้น แล้วก็เพื่อที่จะปราบแก๊งค์อาชญากรชั่วร้ายแก๊งค์นั้นให้สิ้นซาก

สองปีหลังจากที่ลูเซโรน้องชายของเขาทรยศต่อครอบครัว ฆ่าพ่อและลูกชายของเขา และปล่อยให้เขาตาย แม็กซ์ อดีตนักฆ่า พร้อมที่จะแก้แค้น แผนการที่ออกแบบมาอย่างพิถีพิถันของเขาเดินหน้าต่อไปเมื่อคนของลูเซโรสังหารครอบครัวเลโอซึ่งเป็นวัยรุ่นภายใต้การคุ้มครองของแม็กซ์อย่างไร้ความปราณี โดยไม่มีอะไรจะเสีย แม็กซ์เผชิญหน้ากับคนของลูเซโรทีละคนจนกระทั่งเขาไปถึงเป้าหมายสุดท้าย