ซิดนีย์ เพรสค็อต (เนฟ แคมเปล) ที่ปัจจุบันได้กลายเป็นนักเขียน เดินทางกลับมายังวูดโบโร บ้านเกิดของเธอเพื่อโปรโมทหนังสือ ซึ่งเป็นจุดสุดท้ายของการเดินทางโปรโมทหนังสือของเธอด้วย เธอได้พบกับอดีตนายอำเภอ ดิวอี้ (เดวิด อาร์เคว็ต) และนักข่าวชื่อ เกล (คอร์ตนีย์ ค็อกซ์) รวมทั้งลูกพี่ลูกน้องของเธอชื่อ จิล โรเบิร์ต (เอมมา โรเบิร์ตส์) กับ เคอร์ รีด (เฮย์เดน พาเน็ทเทียร์) เพื่อนรักของเธอ และ เคท โรเบิร์ต (แมรี แม็คโดนัล) ป้าของเธอ แต่การกลับมาของเธอครั้งนี้ยังมาพร้อมกับการกลับมาของนักฆ่าหน้ากากผีที่เริ่มออกไล่ล่าตามฆ่าเพื่อน ๆ ลูกพี่ลูกน้องของเธอ และคนอื่นๆในย่านวูดโบโร ด้วย เมืองทั้งเมืองกำลังตกอยู่ในอันตรายอีกครั้งซิดนีย์ กับเพื่อนๆและชาวเมืองจะมีวิธีการอย่างไรในการรับมือกับ ฆาตกรหน้ากากผีในครั้งนี้

นี่คือ การกลับมา ของความสยอง ที่เป็นต้นแบบ ของความกลัว และเสียงหวีด จนถึงขีดสุด เมื่อเรื่องราว ของเด็กสาว ที่ชื่อว่า ซิดนี่ย์ จากภาคแรก ได้ถูกนำมา ทำเป็นข่าว สยองขวัญ จนดัง ไปทั่วเมือง จนได้ถูกนำ ไปสร้างเป็น ภาพยนตร์ ... จากความบ้า ปนคลั่ง ของเหล่า บรรดาแฟน ๆ ได้ชักนำ ให้ฆาตกรโรคจิต กลับมาอีกครั้ง !! แต่ครั้งนี้..จะสยอง สุดโหด ยิ่งกว่าเดิม

ในภาคนี้เจ้าการ์กาเมลตัวร้ายจะสร้างสเมิร์ฟสายพันธุ์ใหม่ขึ้นมา 2 ตัว ซึ่งเขาเรียก พวกมันว่า The Naughties ที่การ์กาเมลคาดหวังว่าพวกมันจะมีพลังอำนาจพิเศษ เหมือนพวกสเมิร์ฟ แต่กลับต้องพบกับความล้มเหลว เมื่อพบว่ามีแต่สเมิร์ฟตัวจริง เท่านั้นที่สามารถใช้เวทมนตร์แบบนั้นได้ อย่างไรก็ดี การ์กาเมลพบว่าตัวเองยังไม่ สิ้นหวัง เสียทีเดียว เมื่อมันรู้ว่าสเมิร์ฟเฟตเป็นผู้เดียวที่จะสามารถทำให้ The aughties กลายเป็นสเมิร์ฟตัวจริงได้ มันจึงลักพาตัวสเมิร์ฟเฟตไปปารีส แหล่งที่พวกมันมี อำนาจ ในฐานะพ่อมดผู้ยิ่งใหญ่ของที่นั่น ทำให้เหล่าสเมิร์ฟทั้งหลายต้องร่วมมือกับมนุษย์อย่าง แพททริค และ เกรซ วินสโลว์ เพื่อพาสเมิร์ฟเฟตกลับมาอย่างปลอดภัย ซึ่งสุดท้ายแล้วสเมิร์ฟเฟตผู้รู้สึกแตกแยกกับเหล่าสเมิร์ฟเฟตตัวอื่น ๆ อยู่เสมอ จะเลือกหันหลังให้กับพวกสเมิร์ฟแล้วแปรพรรคไปอยู่กับ the Naughties หรือกลับมาหาพวกสเมิร์ฟที่รักเธอด้วยใจจริง !!!

เรื่องราวได้เกิดขึ้น ที่กองถ่าย ภาพยนตร์ ในฮอลลีวู้ด ซึ่งกำลัง ถ่ายทำเรื่อง Staaab 3: Return to Woodsboro ซึ่งเป็นภาพยนตร์ ที่โยงใย ถึงสาเหตุ การฆาตกรรมหมู่ ในเมืองเล็กๆ แห่งหนึ่ง โดยมี ตัวละครหลัก ของเรื่องคือ “ซิดนีย์ เพรสคอทท์” (เนฟ แคมเบลล์) ผู้ที่ใช้ชีวิต อย่างเรียบง่าย ใน นอร์ทแคลิฟอร์เนีย แต่เหตุการณ์ร้าย หลังจาก ภาพยนตร์เรื่อง Stab 3 ได้เปิดกล้อง ได้ดึงเธอออกมา จากที่ซ่อน มาพบเพื่อนเก่า อีกครั้ง Scream 3 เป็นจุดสูงสุด ของภาพยนตร์ ไตรภาคเขย่าขวัญ ของ เวส คราเวน ซึ่งใน 2 ภาคแรก ไม่เพียงแต่จะ ปลุกกระแส ภาพยนตร์เขย่าขวัญ ที่ตายไปกว่า 10 ปี ให้ตื่นขึ้นมา อย่างองอาจ แต่ยังทิ้งเชื้อให้ ฮอลลีวู้ดนำไป เป็นโจทย์แตกหน่อ ความคิดตามมา อีกจนถึงทุก วันนี้ ภาคจบของ Scream 3 จะสรุปทุกอย่าง แบบไร้ข้อกังขา โดยปะติดปะต่อ ทุกอย่างเข้าด้วย กฎง่ายๆ เพียงข้อเดียว คือ จงลืมทุกกฎ ไปให้หมด

"จัสติน" (ลู เทย์เลอร์ พุชชี) หนุ่มสุดโดดเดี่ยวประจำโรงเรียนที่ชื่นชอบการขังตัวเองอยู่ในห้องน้ำและดูดนิ้วหัวแม่มือมากกว่าสิ่งอื่นใด หมอฟันผู้ลึกลับของจัสตินพยายามรักษาเขาด้วยการสะกดจิต ขณะที่จิตแพทย์ของโรงเรียนระบุว่าเขาเป็นโรคสมาธิสั้นและจ่ายยาให้เขากิน ทันใดนั้นปัญหาเรื่องนิสัยดูดนิ้วของจัสตินก็หมดไป เท่านั้นไม่พอเขายังกลายเป็นเด็กอัจฉริยะผู้เอาชนะทุกการแข่งขันโต้วาที ทั้งยังได้คำชมจากคุณครูอีก อย่างไรก็ตามปัญหาที่ใหญ่กว่าที่เคยกำลังคืบคลานเข้ามา