มาเฟียรัซเซียตั้งค่าหัวจับตัวนายหน้าค้าที่ดินขี้โกงเป็นเงิน 7 ล้านยูโร อันเป็นเป้ายั่วยวนบรรดาอาชญากรทั่วลอนดอน ไล่มาตั้งแต่จอมโจรโคตรโหด จนถึงสมุห์บัญชีสาวสุดเซ็กซี่ นักการเมืองขี้ฉ้อ และโจรกระจอก ที่ต่างช่วงชิงกันอย่างเดือดพล่านเพื่อเงินก้อนโต

เรื่องราวอับโชคที่น่าขบขันของหมีเปรูตัวน้อย ที่เดินทางไปลอนดอนเพื่อตามหาบ้าน หลังจากที่หลงทางตามลำพังที่สถานีแพดดิงตัน เขาก็เริ่มกลัวว่าชีวิตเมืองไม่ได้เหมือนกับที่เขาจินตนาการไว้เลย จนกระทั่งเขาได้พบกับ ครอบครัวบราวน์ พวกเขาอ่านป้ายห้อยคอเขียนด้วยมือ "โปรดดูแลหมีตัวนี้ด้วย ขอบคุณ" ส่งชาให้เขาดื่ม ตั้งชื่อให้เขา และให้เขามีที่หลับที่นอน ดูราวกับว่าโชคชะตาของแพดดิงตันเปลี่ยนแปลงไปแล้ว จนกระทั่งหมีที่หาได้ยากตัวนี้ไปสะดุดตา นักสตาฟสัตว์ของพิพิธภัณฑ์คนโฉดผู้มีหนี้เก่าต้องสะสาง

หลังจากสูญเสียภรรยาเมื่อ 7 ปีก่อน ด็อกเตอร์ จอห์น ดูลิตเติ้ล ผู้มีความแปลกไม่เหมือนใคร และสร้างชื่อเสียงเป็นหมอและสัตว์แพทย์ของสมเด็จพระราชินีวิคตอเรียแห่งอังกฤษ เขาใช้ชีวิตอย่างสันโดษอยู่หลังกำแพงสูง ซึ่งเป็นที่ตั้งของคฤหาสน์ดูลิตเติ้ลกับสวนสัตว์ที่มีสัตว์หายาก แต่เมื่อพระราชินี มีพระอาการประชวรอย่างสาหัส ดูลิตเติ้ลจึงต้องออกเดินทางผจญภัยไปยังเกาะในตำนาน เพื่อหาวิธีรักษา พร้อมทั้งรื้อฟื้นสติปัญญาและความกล้าหาญ ต้องต่อสู้กับศัตรูและค้นพบสิ่งมีชีวิตมหัศจรรย์ คุณหมอออกเดินทางไปกับ นักเดินทางวัยเยาว์ และเหล่าเพื่อนที่เป็นสัตว์ดุร้าย อาทิ ลิงกอริลลาผู้มีความกังวล, เป็ดสมองนก ผู้กระตือรือล้น, นกกระจอกเทศจอมถากถาง หมีขั้วโลกที่มองโลกในแง่ดี และ นกแก้วหัวแข็ง ซึ่งทำหน้าที่เป็นที่ปรึกษาและเป็นสัตว์ที่ดูลิตเติ้ลที่ไว้วางใจ และเชื่อถือมากที่สุด