เดอะบิกแบงธีออรี มีใจกลางเนื้อเรื่องอยู่ที่ตัวละครหลัก 5 คนอาศัยอยู่ในเมืองแพซาดีนา แคลิฟอร์เนีย ได้แก่ เลนเนิร์ด ฮอฟสแตดเตอร์ และเชลดอน คูเปอร์ นักฟิสิกส์สองคนที่เป็นเพื่อนร่วมห้องกัน เพนนี สาวบริกรผู้ใฝ่ฝันที่จะเป็นนักแสดง อาศัยอยู่ห้องฝั่งตรงข้าม, และเพื่อนคงแก่เรียนแสนงุ่มง่ามอีกสองคือ ฮาวเวิร์ด โวโลวิตซ์ วิศวกรเครื่องกล และราจ คูธราพพาลี นักฟิสิกส์ดาราศาสตร์ ความเนิร์ดและฉลาดหลักแหลมของชายสี่คนนั้นแตกต่างจากทักษะการเข้าสังคมและสามัญสำนึกของเพนนีโดยสิ้นเชิง ตลอดเวลาที่ออกอากาศ มีตัวละครรองได้รับการเลื่อนระดับให้เป็นตัวละครหลัก ได้แก่ เลสลี วิงเคิล เพื่อนนักฟิสิกส์ที่สถาบันคาลเทค และต่างเคยเป็นคนรักเก่าของเลนเนิร์ดและฮาวเวิร์ด, เบอร์นาเด็ต รอสเต็นคาวสกี แฟนสาวของฮาวเวิร์ด (ต่อมาได้เป็นภรรยา) เป็นนักจุลชีววิทยาและเคยเป็นสาวบริกรเช่นเดียวกันเพนนี, เอมี แฟร์ราห์ ฟาวเลอร์ นักประสาทวิทยาซึ่งเข้ามาอยู่ในกลุ่มหลังจากถูกจับคู่ให้กับเชลดอนจากเว็บไซต์หาคู่ (และต่อมากลายเป็นแฟนสาวของเชลดอน), และ สจ๊วต บลูม เจ้าของร้านหนังสือการ์ตูนที่เหล่าตัวละครแวะเป็นประจำ

เหล่าพนักงานแสบซ่าที่ร้านค้ายักษ์ใหญ่ในเซนต์ลูอิส ต้องรับมือกับลูกค้ามากหน้าหลายตา หน้าที่รับผิดชอบประจำวัน และความเพี้ยนพิลึกของกันและกัน

ซิตคอมดีกรีรางวัลเอมมี่นี้นำเสนอเรื่องราวของเจย์ พรีเช็ตต์กับครอบครัวที่มีสมาชิกแตกต่างหลากหลายซึ่งต่างก็ต้องรับมือกับชีวิตในสังคมสมัยใหม่ของมหานครใหญ่อย่างลอสแอนเจลิส

กลุ่มแพทย์ฝึกหัดรุ่นใหม่ต้องเผชิญกับความเป็นจริงของการแพทย์สมัยใหม่และปัญหาต่างๆ ขณะที่ฝึกปรือฝีมือโดยอาศัยความช่วยเหลือจากรุ่นพี่แพทย์ประจำบ้านผู้ช่ำชอง

แม่ม่ายอารมณ์ร้อนออกตามหาคนขับรถที่ชนสามีของเธอแล้วหนีไป และได้ตีสนิทกับเพื่อนใหม่นิสัยมองโลกในแง่ดี แต่บางทีสิ่งที่เห็นอาจไม่เป็นอย่างที่คิด