เดดพูล รวมทีมปกป้องเด็กอ้วนจาก เคเบิล คู่ปรับคนใหม่ของเดดพูลที่มาเพื่อฆ่าเด็กคนนี้โดยเฉพาะ เพราะเป็นภารกิจยิ่งใหญ่จึงจำเป็นต้องเกณฑ์คนร่วมทีมทั้งมนุษย์กลายพันธุ์อย่าง โดมิโน มิวแทนต์ที่เกิดจากโครงการเพาะพันธุ์มิวแทนต์ที่คาดว่าจะนำไปใช้ทางการทหาร พลังของเธอคือความโชคดี ซึ่งเธอมีพลังพิเศษที่ควบคุมโชคชะตาให้เข้าข้างเธอได้ และคนธรรมดาที่.. แค่อยากได้งานทำ !! และแน่นอนว่า วาเนสซ่า คนรักหนึ่งเดียวของเดดพูล, โดพินเดอร์ คนขับแท็กซี่ตัวประกอบจากภาคที่แล้ว มาร่วมทีมเกรียนและสร้างความฮาในภาคนี้อย่างเต็มตัว, ป้าอัล คุณป้าตาบอดรูมเมทของเดดพูล, เนกาโซนิก ทีนเอจ วอร์เฮ้ด มิวแทนต์สาวที่กลับมามาพร้อมความแสบที่ทวีคูณ พร้อมกับความมันจากคู่ปรับใหม่ของเดดพูลอย่าง เคเบิล ที่มาพร้อมอาวุธคู่กายและแขนเหล็กสุดโหด งานนี้บอกได้คำเดียวว่า "มันแน่นอน"

เทพนิยายแห่งความดีและความชั่วร้ายยังคงดำเนินต่อไปในขณะที่เหล่า VK Mal, Evie, Carlos และ Jay กลับไปที่เกาะผู้หลงทางเพื่อรับสมัครผู้สืบทอดกลุ่มใหม่ที่ชั่วร้ายเพื่อเข้าร่วมที่โรงเรียนออโรดอน เมื่อการบุกรุกเกราะเวทย์เป็นอันตรายต่อความปลอดภัยของออโรดอน ในระหว่างการเดินทางออกจากเกาะ Mal จะแก้ไขปัญหาเพื่อปิดกราะเวทย์โดยกลัวว่า Uma และ Hades จะเข้ามาล้างแค้นในราชอาณาจักร แม้จะมีการตัดสินใจของเธอ แต่พลังมืดก็คุกคามประชาชนของออโรดอน และขึ้นอยู่กับ Mal และ VK ที่จะช่วยทุกคนในการต่อสู้ครั้งยิ่งใหญ่ที่สุดของพวกเขา

ปีศาจตัวตลก "เพนนีไวซ์" กลับมาเยือนเมืองเดอร์รี่ รัฐเมน ในทุก ๆ 27 ปี แอนดี้ มุสเชียตติ จึงได้พาเหล่าตัวละครที่จากไปนานกลับมารวมตัวกันอีกครั้งในวัยผู้ใหญ่ ซึ่งนับเป็นเวลานานเกือบ 3 ทศวรรษหลังจากเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในหนังภาคแรก