เล่าเรื่องราวของ ปีเตอร์ พาร์คเกอร์ (แอนดรูว์ การ์ฟิลด์) นักเรียนไฮสคูลที่ถูกพ่อแม่ทอดทิ้งตั้งแต่วัยเด็ก โดยมี เบน (มาร์ติน ชีน) และ เมย์ (แซลลี ฟิลด์) ลุงและป้าของเขาเลี้ยงดูมาโดยตลอด ปีเตอร์พยายามค้นหาตัวตนของตัวเอง เกิดถูกแมงมุมตัดต่อพันธุกรรมกัดเข้า แต่นั่นทำให้เขาได้รับพลังเหนือมนุษย์ไปด้วย ในขณะเดียวกันปีเตอร์ก็พยายามที่จะเข้าหาหญิงสาวเพื่อนร่วมโรงเรียน เกว็น สเตซี่ (เอ็มม่า สโตน) ที่เขาตกหลุมรัก เมื่อปีเตอร์พบกับกระเป๋าลึกลับของพ่อ เขาก็เริ่มค้นหาความจริงเกี่ยวกับการหายตัวไปของพ่อและแม่ ซึ่งนำพาเขาไปพบกับบริษัท ออสคอร์พ และห้องแล็บของ ด็อกเตอร์เคิร์ท คอนเนอร์ (ไรส์ ไอแฟนส์) หุ้นส่วนเก่าของพ่อเขา ซึ่งมีอีกตัวตนหนึ่งคือ เดอะ ลิซาร์ด อสุรกายสุดสยองที่ออกอาละวาด ปีเตอร์จึงต้องใช้พลังทั้งหมดเข้าปกป้องคนรักและชาวเมือง

เรื่องราวเกี่ยวกับปริศนาของเหตุฆาตกรรมหญิงสาวชาวอินเดียนแดงที่เธอได้เสียชีวิตอยู่ท่ามกลางหิมะที่หนาวเหน็บในวินด์ริเวอร์เขตสงวนของชาวอินเดียนแดงรัฐไวโอมิ่ง โดยผู้ที่พบศพของเธอเป็นคนแรกก็คือ คอรี่( เรนเนอร์ ) เจ้าหน้าที่ป่าไม้ของเขตสงวนในระหว่างที่เขากำลังตามล่าสิงโตอยู่ เขาจึงวิทยุไปหา เบน ( กรีน ) หัวหน้าตำรวจชาวอินเดียนแดงในเขตสงวน เบนจึงเข้ามาในสถานที่เกิดเหตุพร้อมกับ เจน( โอลเซ่น ) FBI หน้าใหม่ที่ได้รับคำสั่งให้มาดูแลคดีนี้ และเนื่องจากเหตุขัดข้องทางกฎหมายในบางประการจึงทำให้เจนไม่สามารถขอความช่วยเหลือจากส่วนกลางได้ทำให้เธอต้องทำงานเพียงลำพังโดยมีเพียงตำรวจท้องถิ่นเท่านั้นที่ช่วยเหลือ เธอจึงขอให้คอรี่มาช่วยในการตามล่าหาตัวฆาตกร เนื่องจากคอรี่มีความชำนาญในพื้นที่นี้เป็นอย่างดี