เดอะบิกแบงธีออรี มีใจกลางเนื้อเรื่องอยู่ที่ตัวละครหลัก 5 คนอาศัยอยู่ในเมืองแพซาดีนา แคลิฟอร์เนีย ได้แก่ เลนเนิร์ด ฮอฟสแตดเตอร์ และเชลดอน คูเปอร์ นักฟิสิกส์สองคนที่เป็นเพื่อนร่วมห้องกัน เพนนี สาวบริกรผู้ใฝ่ฝันที่จะเป็นนักแสดง อาศัยอยู่ห้องฝั่งตรงข้าม, และเพื่อนคงแก่เรียนแสนงุ่มง่ามอีกสองคือ ฮาวเวิร์ด โวโลวิตซ์ วิศวกรเครื่องกล และราจ คูธราพพาลี นักฟิสิกส์ดาราศาสตร์ ความเนิร์ดและฉลาดหลักแหลมของชายสี่คนนั้นแตกต่างจากทักษะการเข้าสังคมและสามัญสำนึกของเพนนีโดยสิ้นเชิง ตลอดเวลาที่ออกอากาศ มีตัวละครรองได้รับการเลื่อนระดับให้เป็นตัวละครหลัก ได้แก่ เลสลี วิงเคิล เพื่อนนักฟิสิกส์ที่สถาบันคาลเทค และต่างเคยเป็นคนรักเก่าของเลนเนิร์ดและฮาวเวิร์ด, เบอร์นาเด็ต รอสเต็นคาวสกี แฟนสาวของฮาวเวิร์ด (ต่อมาได้เป็นภรรยา) เป็นนักจุลชีววิทยาและเคยเป็นสาวบริกรเช่นเดียวกันเพนนี, เอมี แฟร์ราห์ ฟาวเลอร์ นักประสาทวิทยาซึ่งเข้ามาอยู่ในกลุ่มหลังจากถูกจับคู่ให้กับเชลดอนจากเว็บไซต์หาคู่ (และต่อมากลายเป็นแฟนสาวของเชลดอน), และ สจ๊วต บลูม เจ้าของร้านหนังสือการ์ตูนที่เหล่าตัวละครแวะเป็นประจำ

เมื่อพี่ชายของเขาถูกตัดสินว่าเป็นฆาตกรทั้งที่บริสุทธิ์ น้องชายผู้เป็นวิศวกรโครงสร้างจึงตัดสินใจช่วยพี่ชายแหกคุกออกมาจากเรือนจำฟ็อกซ์ ริเวอร์ สเตตชื่อกระฉ่อน

เป็นซีรีส์อเมริกันแนวดราม่า ที่มีเนื้อหากล่าวถึงผู้รอดชีวิตจากอุบัติเหตุเครื่องบินตก บนเกาะลึกลับ บนเส้นทางบินสักแห่งระหว่างซิดนีย์ ประเทศออสเตรเลีย กับลอสแอนเจลิส สหรัฐอเมริกา ตกในแปซิฟิกใต้ ในแต่ละตอนจะมีเนื้อหาหลักเป็นเรื่องบนเกาะ เนื้อหารองเป็นเรื่องชีวิตของตัวละครแต่ละคน รายการสร้างสรรค์โดยเดมอน ลินเดลอฟ, เจ. เจ. แอบรัมส์ และเจฟฟรีย์ ลีเบอร์ สถานที่ถ่ายทำหลักที่เกาะโอวาฮู รัฐฮาวาย จากวิกิพีเดีย

ชาร์ลี ชีนและจอน ครายเออร์รับบทในละครเบาสมองที่ได้รับการเสนอชิงรางวัลเอ็มมีเกี่ยวกับสองหนุ่มพี่น้องและเด็กแก่แดดคนหนึ่ง ชาร์ลี ฮาร์เพอร์คือหนุ่มโสดที่มีบ้านริมหาดสวยใสในมาลิบู งานที่ได้ค่าตอบแทนสูงและชีวิตรักที่แสนคึกคัก

สเตฟานกับเดม่อน สองพี่น้องแวมไพร์ผู้ขุ่นเคืองเพราะต่างต้องติดอยู่ในร่างของวัยรุ่น พวกเขาแข่งขันกันเพื่อหาทางพิชิตหัวใจของเอเลน่า สาววัยรุ่นผู้น่าหลงใหล

เบื่อเหลือเกินกับการเป็นจ้าวแห่งนรก เขาจึงขึ้นมาอยู่ในมหานครลอสแอนเจลิส เปิดไนต์คลับ และผูกสัมพันธ์กับนักสืบฆาตกรรม

ชาร์ลี ชีนและจอน ครายเออร์รับบทในละครเบาสมองที่ได้รับการเสนอชิงรางวัลเอ็มมีเกี่ยวกับสองหนุ่มพี่น้องและเด็กแก่แดดคนหนึ่ง ชาร์ลี ฮาร์เพอร์คือหนุ่มโสดที่มีบ้านริมหาดสวยใสในมาลิบู งานที่ได้ค่าตอบแทนสูงและชีวิตรักที่แสนคึกคัก