เรื่องราวของ “บาร์เติ้ล บี” หนุ่มที่จัดอยู่ในประเภทหัวกะทิ แต่ไม่ค่อยชอบเรียนหนังสือทำให้ผลสอบออกมาไม่เป็นที่น่าพอใจ พ่อแม่ของเขาหวังให้ชายหนุ่มสอบติดมหาวิทยาลัย ให้ได้ จะเป็นที่ไหนก็ได้แต่ขอให้สอบติดก็พอ แต่มันกลับไม่เป็นไปอย่างที่พวกเขาหวังเมื่อบาร์เติ้ล บีกับเพื่อนสนิทถูกปฏิเสธหลังจากสมัครมหาวิทยาลัยต่าง ๆ มากถึงเจ็ดแห่ง ทำให้เขาจำเป็นต้องหาทางแก้ปัญหาด้วยการตั้งวิทยาลัย south harmon institute of technology ของตัวเองขึ้นมาเสียเลย โดยมีการทำเอกสาร จดทะเบียน และจัดหลักสูตรการเรียนที่ทุกคนสามารถเป็นทั้งนักศึกษาและอาจารย์ของกันและกันได้

เล่าเรื่องราวของ ปีเตอร์ พาร์คเกอร์ (แอนดรูว์ การ์ฟิลด์) นักเรียนไฮสคูลที่ถูกพ่อแม่ทอดทิ้งตั้งแต่วัยเด็ก โดยมี เบน (มาร์ติน ชีน) และ เมย์ (แซลลี ฟิลด์) ลุงและป้าของเขาเลี้ยงดูมาโดยตลอด ปีเตอร์พยายามค้นหาตัวตนของตัวเอง เกิดถูกแมงมุมตัดต่อพันธุกรรมกัดเข้า แต่นั่นทำให้เขาได้รับพลังเหนือมนุษย์ไปด้วย ในขณะเดียวกันปีเตอร์ก็พยายามที่จะเข้าหาหญิงสาวเพื่อนร่วมโรงเรียน เกว็น สเตซี่ (เอ็มม่า สโตน) ที่เขาตกหลุมรัก เมื่อปีเตอร์พบกับกระเป๋าลึกลับของพ่อ เขาก็เริ่มค้นหาความจริงเกี่ยวกับการหายตัวไปของพ่อและแม่ ซึ่งนำพาเขาไปพบกับบริษัท ออสคอร์พ และห้องแล็บของ ด็อกเตอร์เคิร์ท คอนเนอร์ (ไรส์ ไอแฟนส์) หุ้นส่วนเก่าของพ่อเขา ซึ่งมีอีกตัวตนหนึ่งคือ เดอะ ลิซาร์ด อสุรกายสุดสยองที่ออกอาละวาด ปีเตอร์จึงต้องใช้พลังทั้งหมดเข้าปกป้องคนรักและชาวเมือง

ภาพยนตร์ที่เจาะลึกอาการวิตกกังวลผ่านตัวละครนำวัย 17 ปี อาซ่า โฮล์มส์