Hitman Agent 47 ว่าด้วยนักฆ่าอัจฉริยะซึ่งถูกสร้างขึ้นมาผ่านกระบวนการวิศวพันธุกรรม โดยสุดยอดนักวิจัยแห่งทศวรรต จนทำให้เขามีทั้งความแข็งแรง ความรวดเร็ว ความอดทน และสติปัญญาที่เฉลียวฉลาด และถูกเรียกว่า Agent 47 ซึ่งทุกคนต่างรู้ความร้ายกาจของตัวเลขสองหลักสุดท้ายบนรอยสักรูปรูปบาร์โค้ดหลังศีรษะของเขาคนนี้ดี จนในระหว่างการตามสังหารหญิงสาวคนหนึ่ง ซึ่งเธอก็กำลังถูกตามล่าจากองค์กรที่มีอิทธิพลเช่นเดียวกัน ฮิทแมน สายลับ 47 เขากลับพบว่าเธอมีความเกี่ยวข้องกับเขา เมื่อเธอคือลูกสาวของนักวิจัยผู้ทีสร้างเขาขึ้นมา ทำให้เขาต้องเผชิญกับอดีตและเปลี่ยนเป้าหมายในการตามล่าครั้งนี้สู่การตามล่าองค์กรผู้ทรงอิทธิพลยักษ์ใหญ่ ซึ่งกำลังวางแผนปลดล็อคความลับของ Agent 47 เพื่อสร้างกองทัพนักฆ่าที่มีพลังเหนือกว่าตัว เขา และกุญแจไขความลับทั้งหมดก็อยู่ที่ แคเทีย เวน ดีส หญิงสาวที่เคยเกือบตกเป็นเหยื่อในการสังหารของเขาเรื่องราวการต่อสู้สุดเหนือขั้น ที่ไม่ใช่เพียงพละกำลัง แต่ยังต้องงัดมันสมองและชั้นเชิงเพื่อช่วงชิงกุญแจสู่ความลับที่ทุกคนต้องการจะได้บทสรุปอย่างไร

แจ็ค (เฉินหลง) ศาสตราจารย์โบราณคดี ชาวจีน ต้องมาร่วมกับ แอชมิตา ศาสตราจารย์สาวสุดสวยชาวอินเดีย และ ไคร่า ผู้ช่วยของเธอในการตามหาสมบัติที่ถ้ำน้ำแข็งในฐิเบต พวกเขาพบซากกองทัพหลวงที่สูญหายไปพร้อมกับสมบัติ แต่กลับถูกซุ่มโจมตีโดย แรนดัล (โซนู ซูด) ลูกหลานของผู้นำทัพกบฏ ที่ต้องการปลดแอกตัวเอง จุดหมายต่อไปขอพวกเขาอยู่ที่ดูไบ ที่เพรชเม็ดงามจากถ้ำน้ำแข็งถูกนำออกประมูล หลังจากผ่านการหักเหลี่ยมเฉือนคม ที่เปิดเผยอดีตอันลึกลับของแต่ละคนออกมา แจ็คและทีมเดินทางไปวัดบนภูเขาในอินเดียโดยใช้เพชรที่ได้มาเป็นกุญแจปลดล็อคสมบัติที่ไม่สามารถประเมินค่าได้

นาธาน เดรก นักล่าสมบัติที่ผ่านโลกมาโชกโชน และซัลลี่ นักล่าสมบัติแหกคอกที่เป็นเหมือนครู ออกเดินทางผจญอันตรายข้ามโลก เพื่อตามหาขุมทองที่สาบสูญของมาเจลลัน