เชอร์ล็อค โฮม ให้เข้ากับโลกสมัยใหม่ เมื่อเชอร์ล็อค โฮม ซึ่งทำงานเป็นที่ปรึกษาให้กรมตำรวจของอังกฤษ ย้ายมาอยู่นิวยอร์คเพื่อเข้ารับการบำบัดอาการติดยา โดยพ่อของเขาได้จ้างให้คุณหมอโจนส์ วัตสัน อดีตศัลยแพทย์สาวมือทอง ผู้ถูกยึดใบประกอบโรคศิลป์ เพราะเธอทำผู้ป่วยเสียชีวิตบนเตียงผ่าตัด โจนส์ วัตสันได้ผันตัวเองมาเป็นนักบำบัดส่วนตัว โดยมาทำหน้าที่เป็นผู้ดูแลส่วนตัวของเชอร์ล็อค โฮม ในระหว่างนั้นเชอร์ล็อค เองก็รับงานเป็นที่ปรึกษาให้กรมตำรวจนิวยอร์คโดยมีวัตสันเป็นผู้ช่วยไปโดยปริยาย

ชัค โรดส์ อัยการสหรัฐฯ เปิดฉากสืบสวนแบบไม่ไว้หน้า เพื่อเล่นงานบ็อบบี้ แอ็กเซลร็อด เศรษฐีพันล้านกองทุนเฮดจ์ฟันด์ผู้ยอมแลกทุกอย่างเพื่อชัยชนะ

ซีรีส์ที่ตีแผ่วัฒนธรรมเจ้าขุนมูลนายและการวางกลไกของระบบชนชั้นที่กำลังจะล่มสลาย โดยการติดตามเหตุการณ์ต่างๆ ในชีวิตของครอบครัวครอว์ลีย์และบรรดาข้ารับใช้

หลังจากมอบตัว อาชญากรอัจฉริยะเสนอตัวเองเพื่อช่วยเอฟบีไอจัดการกับคนชั่ว โดยมีข้อแม้ว่าต้องได้นักวิเคราะห์พฤติกรรมมือใหม่เอลิซาเบธ คีนมาเป็นคู่หูเท่านั้น