เดอะบิกแบงธีออรี มีใจกลางเนื้อเรื่องอยู่ที่ตัวละครหลัก 5 คนอาศัยอยู่ในเมืองแพซาดีนา แคลิฟอร์เนีย ได้แก่ เลนเนิร์ด ฮอฟสแตดเตอร์ และเชลดอน คูเปอร์ นักฟิสิกส์สองคนที่เป็นเพื่อนร่วมห้องกัน เพนนี สาวบริกรผู้ใฝ่ฝันที่จะเป็นนักแสดง อาศัยอยู่ห้องฝั่งตรงข้าม, และเพื่อนคงแก่เรียนแสนงุ่มง่ามอีกสองคือ ฮาวเวิร์ด โวโลวิตซ์ วิศวกรเครื่องกล และราจ คูธราพพาลี นักฟิสิกส์ดาราศาสตร์ ความเนิร์ดและฉลาดหลักแหลมของชายสี่คนนั้นแตกต่างจากทักษะการเข้าสังคมและสามัญสำนึกของเพนนีโดยสิ้นเชิง ตลอดเวลาที่ออกอากาศ มีตัวละครรองได้รับการเลื่อนระดับให้เป็นตัวละครหลัก ได้แก่ เลสลี วิงเคิล เพื่อนนักฟิสิกส์ที่สถาบันคาลเทค และต่างเคยเป็นคนรักเก่าของเลนเนิร์ดและฮาวเวิร์ด, เบอร์นาเด็ต รอสเต็นคาวสกี แฟนสาวของฮาวเวิร์ด (ต่อมาได้เป็นภรรยา) เป็นนักจุลชีววิทยาและเคยเป็นสาวบริกรเช่นเดียวกันเพนนี, เอมี แฟร์ราห์ ฟาวเลอร์ นักประสาทวิทยาซึ่งเข้ามาอยู่ในกลุ่มหลังจากถูกจับคู่ให้กับเชลดอนจากเว็บไซต์หาคู่ (และต่อมากลายเป็นแฟนสาวของเชลดอน), และ สจ๊วต บลูม เจ้าของร้านหนังสือการ์ตูนที่เหล่าตัวละครแวะเป็นประจำ

คอมเมดี้ไซไฟสนุกสนานเรื่องใหม่ของเกร็ก แดเนียลส์ เจ้าของรางวัลเอมมี (ดิออฟฟิศและพาร์กส์แอนด์เรค) ซึ่งผู้คนในอนาคตสามารถอัปโหลดสติสัมปชัญญะของตัวเองเข้าสู่ชีวิตหลังความตายดิจิทัลที่หรูหรา เมื่อเนธาน หนุ่มปาร์ตี้ได้อัปโหลดสู่รีสอร์ตเสมือนจริงซึ่งเขาได้พบกับนอราผู้ติดดิน ซึ่งเริ่มต้นจากการเป็น "เทวดา" เจ้าหน้าที่ดูแลลูกค้าของเขา แต่กลับเป็นมากกว่านั้นเมื่อเธอช่วยให้เขาได้พบมิตรภาพ ความรักและเป้าหมาย

เทอร์รี่ ซซีแอตเทิล นักสืบหลุดโลกร่วมมือกับแขกรับเชิญคนดังผู้ไม่รู้อีโหน่อีเหน่ สืบคดีฆาตกรรมพิลึกพิลั่นในผลงานแนวอาชญากรรมขายขำชุดนี้