หลังจากเพิ่งไขคดีแรกสำเร็จ เอโนลา โฮล์มส์ (มิลลี่ บ็อบบี บราวน์) ก็เจริญรอยตามเชอร์ล็อก (เฮนรี คาวิลล์) พี่ชายชื่อดังของเธอ และเปิดสำนักงานของตัวเอง แต่กลับพบว่าชีวิตนักสืบรับจ้างหญิงไม่ได้ง่ายอย่างที่คิด เมื่อทำใจยอมรับความจริงอันโหดร้ายในการก้าวสู่วัยผู้ใหญ่ได้แล้ว เธอจึงตัดสินใจปิดกิจการลง ทว่าสาวโรงงานไม้ขีดผู้ยากไร้คนหนึ่งมาจ้างวานให้เธอช่วยตามหาพี่สาว คดีนี้จึงเป็นงานแรกอย่างเป็นทางการของเอโนลา ซึ่งชวนพิศวงงุนงงเกินคาดคิด และทำให้เอโนลาต้องหลุดเข้าไปสู่โลกใหม่ที่แสนอันตราย ไม่ว่าจะเป็นโรงงานสุดโฉดและโรงแสดงดนตรีสุดตื่นตาในลอนดอน หรือสังคมชนชั้นสูง รวมไปถึงบ้านเลขที่ 221 บี ถนนเบเกอร์ ขณะที่แผนสมคบคิดสุดอันตรายจุดชนวนให้เธอต้องวานเพื่อนๆ และเชอร์ล็อกมาช่วยไขคดี เกมการสืบสวนก็เริ่มจะเข้าที่เข้าทางอีกครั้ง

มาร์กาเร็ต แธทเชอร์ อดีตนายกรัฐมนตรีหญิง ผู้ซึ่งปัจจุบันอายุก้าวเข้าวัย 80 กำลังรับประทานอาหารเช้าอยู่ที่บ้านในจัตุรัสเชสเตอร์ กรุงลอนดอน อยู่ๆเธอก็นึกถึง เดนิส สามีผู้ล่วงลับไป แล้ว ทำให้ความทรงจำดีๆ ที่เธอมีต่อสามีพรั่งพรูออกมา เธอใช้ชีวิตราวกับว่าเดนิสมีตัวตนและอยู่เคียงข้างเธอ จริงๆ และเมื่อทีมงานของมาร์กาเร็ตได้เห็นถึงอาการความสับสนระหว่างอดีตและปัจจุบันของเธอ จึงแจ้งให้แครอล แธทเชอร์ ลูกสาวของมาร์กาเร็ตรับรู้