เรื่องราวของแม่เลี้ยงเดี่ยว Callie ที่ต้องเลี้ยงดูลูกสองคน คนนึงเป็นลูกสาวผู้หมกมุ่นกับวิทยาศาสตร์ และลูกชายผู้ชื่นชอบอุปกรณ์เทคโนโลยีเครื่องจักรกล ครอบครัวสามแม่ลูกได้เดินทางย้ายบ้านมาอยู่ในเมืองเล็กๆ ณ Oklahoma หลังจากที่ผู้เป็นแม่ได้รับมรดกตกทอดมาจากพ่อของเธอ แม้ว่าเธอจะไม่รู้ว่าพ่อของเธอคือใคร เมื่อพวกเขาได้มาถึงพวกเขาก็เริ่มค้นพบความเกี่ยวข้องกับเหล่า Ghostbusters รุ่นดั้งเดิม ลูกๆเริ่มรู้ว่าคุณปู่ของพวกเขาเคยเป็นใครและพวกเขาก็พร้อมที่จะสานต่องานของคุณปู่ให้สำเร็จ เมื่อเหล่าผีใต้เมืองกำลังจะตื่นขึ้นมาอาละวาดอีกครั้ง!

มิลลี่ เคสส์เลอร์ สาววัย 17 ปี จากโรงเรียนมัธยมบลิสฟิลด์ เธอกำลังเอาตัวรอดจากความโหดร้ายของเหล่าคนดังในโรงเรียน แต่เมื่อเธอกลายเป็นเป้าหมายใหม่ของคนชำแหละเนื้อสัตว์ ฆาตกรต่อเนื่องในเมืองที่เธออาศัยอยู่ การเป็นนักเรียนมัธยมปลายปีสุดท้ายจึงกลายเป็นเรื่องที่น่าห่วงน้อยลงไป เมื่อกริชโบราณลึกลับทำให้ฆาตกรต่อเนื่องและมิลลี่ ตื่นขึ้นมาในร่างที่สลับกัน มิลลี่รู้ว่าเธอมีเวลา 24 ชั่วโมง ที่จะกลับเข้าร่างของเธอ ก่อนจะสลับร่างกันอย่างถาวร และติดอยู่ในร่างของชายวิปริตในวัยกลางคนตลอดไป ปัญหาของเธอก็คือ ตอนนี้เธอดูเหมือนคนโรคจิตรูปร่างสูงใหญ่ยักษ์ ส่วนฆาตกรกลับมีรูปร่างหน้าตาเหมือนกับเธอ และเต็มไปด้วยความกระหายที่จะฆ่าอย่างโหดร้ายในงานโรงเรียนที่กำลังจะมาถึงด้วยความช่วยเหลือจากเพื่อนสนิท ไนลา กับ โจชัว และคนที่แอบชอบเธอ บุ๊กเกอร์ มิลลี่ต้องแข่งกับเวลาที่จะสลับร่างกลับเข้าสู่ร่างเดิม ส่วนฆาตกรก็พบว่าการอยู่ในร่างกายเด็กสาว เป็นการอำพรางเพื่อฆ่าได้อย่างสนุกในงานโรงเรียน

แดเนียลได้มาพบกับแอลลิสัน หญิงสาวที่ครั้งหนึ่งเคยมีชีวิตรุ่งโรจน์แต่กลับต้องมีส่วนในโศกนาฏกรรมอันคาดไม่ถึงซึ่งพรากชีวิตลูกสาวของเขาไป การพบกันครั้งนี้ทำให้ทั้งสองได้พบว่ามิตรภาพ การให้อภัย และความหวังเกิดขึ้นได้ แม้ในที่ที่ไม่น่าเป็นไปได้เลยก็ตาม

“ณ ขณะเดียวกันในอีกจักรวาลหนึ่ง…” นี่คือประโยคที่แฟนๆ ภาพยนตร์มาร์เวลคงจะคุ้นเคยดี เพราะมันเป็นข้อความที่นาไปสู่การบอกเล่าเรื่องราวตัวละครตัวใหม่ๆ ในอีกจักรวาล ซึ่งดาเนินคู่ขนานไปกับจักรวาลอื่นๆ ร้ายกว่านั้น คาสซานดร้ายังต้องเผชิญหน้ากับศัตรูตัวฉกาจที่ต้องการปลิดชีวิตเธอและสามสาวด้วยเหตุผลบางอย่าง เธอจะต้องปกป้องจูเลีย อันย่า และแมรี่ ที่ต่างก็ถูกลิขิตให้กลายเป็นผู้มีพลังพิเศษในอนาคต…และต้องเอาตัวรอดจากจอมวายร้ายที่จะทาทุกอย่างเพื่อพรากชีวิตของพวกเธอทั้งหมด สัมผัสความมันส์กับ มาดามเว็บ ภาพยนตร์แอ็คชั่นทริลเลอร์ซูเปอร์ฮีโร่เรื่องใหม่จากโคลัมเบีย พิคเจอร์สและมาร์เวล

ครอบครัวสแปงเลอร์จะกลับมาสู่ที่ที่ทุกอย่างเริ่มต้นขึ้นอีกครั้ง ซึ่งก็คือสถานีดับเพลิงที่เราคุ้นเคยกันดี โดยพวกเขาและเธอจะมาร่วมทีมกับบริษัทกำจัดผีชุดดั้งเดิม ที่ได้ทำการพัฒนาศูนย์วิจัยลับกำจัดผีให้พัฒนาขึ้นไปอีกขั้นเป็นที่เรียบร้อยแล้ว แต่เมื่อการค้นพบวัตถุโบราณกลับกลายเป็นการปลดปล่อยพลังชั่วร้ายออกมา เหล่าโกสต์บัสเตอร์ทั้งหน้าเก่าและหน้าใหม่จึงต้องร่วมมือกันเพื่อปกป้องบ้านของพวกเขาและเธอ และช่วยเหลือโลกใบนี้ไม่ให้เข้าสู่ยุคนํ้าแข็งครั้งที่สอง