เนื้อเรื่อง เกี่ยวกับ เซลีน (เคต เบ็กคินเซล) แวมไพร์ ที่มีตำแหน่ง เป็นผู้ ท้าความตาย ตามล่าพวก ไลแคน เธอพบว่า เธอสนใจ ในมนุษย์ ที่ชื่อ ไมเคิล คอร์วิน (สก็อตต์ สปีดแมน) ที่เขาเป็น เป้าหมายของ พวกไลแคน หลังจากที่ ไมเคิล ถูก ไลแคนกัด เซลีน จึงต้อง ตัดสินใจ ทำตาม หน้าที่ ของเธอ และฆ่าเขา หรือฝ่าฝืนกฎ และไม่ฆ่าเขา

ดำเนินเรื่องต่อจากเหตุการณ์ใน Resident Evil Extinction เมื่อ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ตัดสินใจตามล่า "อัมเบรลลา คอร์ปอเรชัน" องค์กรที่อยู่เบื้องหลังการระบาดของ ที-ไวรัส หลังจากเดินทางไปทั่วโลก เธอก็ได้มาถึงเมืองลอสแองเจลิส และเจอกับคุกที่ห้อมล้อมไปด้วยซอมบี้ อลิซ พบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตที่รวมถึง แคลร์ (อาลี ลาร์เตอร์) และ เค-มาร์ท (สเปนเซอร์ ล็อค) ทั้งหมดตัดสินใจเข้าช่วยเหลือผู้รอดชีวิตภายในคุก ซึ่งก็รวมถึงพี่ชายของ แคลร์ อย่าง คริส เรดฟิลด์ (เวนท์เวิร์ท มิลเลอร์) อดีตสมาชิกหน่วยสตาร์ทีมอัลฟ่า

เมื่อชายหนุ่ม 5 คน ได้รวมตัวกันเปิดห้องเช่าสุดหรูขึ้นมา โดยมีจุดประสงค์ในการพาชู้รักมาเสพสมเพื่อไม่ให้ใครรู้ จากแดนสวรรค์ที่ชายหลายคนฝันกลับกลายเป็นฝันร้าย เมื่อวันหนึ่งเขาได้พบศพหญิงสาวนอนอยู่ภายในห้อง โดยที่ทุกคนต่างปฏิเสธว่าตนเองเกี่ยวข้องกับเรื่องที่เกิด แล้วฆาตกรที่แท้จริงเป็นใคร หาคำตอบได้ใน The Loft ห้องเร้นรัก

ภาพยนตร์ครอบคลุมเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการล่มสลายของ The Company และตอนจบของละครทีวี โดยให้รายละเอียดเกี่ยวกับการจับกุมและการจองจำ Sara Tancredi ซึ่งเป็นแผนการหลบหนีขั้นสุดท้ายที่ Michael วางแผนไว้สำหรับ Sara และเผยให้เห็นชะตากรรมสุดท้ายของ Gretchen Morgan