ในปัจจุบัน ได้มีตำนานประจำเมืองเล่าขานต่อกันมาว่า "หากคลิกเข้าไปในเว็บไซต์ 'สาสน์ถึงอเวจี' ในเวลาเที่ยงคืนตรง จากนั้นพิมพ์ชื่อคนที่เราเกลียดชังหรืออยากแก้แค้นลงไป และกดปุ่มส่ง คนผู้นั้นก็จะถูกลากตัวไปลงนรก" ทว่านี่ไม่ใช่เพียงตำนานหรือข่าวลือ หากแต่เป็นเรื่องจริง

เรื่องราวเกี่ยวกับดินแดนแห่งหนึ่งชื่อ เซพีโร ดินแดนแห่งนี้ทุกอย่าง ขึ้นอยู่กับการอธิฐาน เสาหลักทำหน้าที่อธิฐานให้ เซพีโร อยู่อย่างสงบสุข ดินแดนแห่งนี้จึงสงบสุขเรื่อยมา จนกระทั้ง ซาการ์ จับ องค์หญิง เอเมรัล (เสาหลัก) จึงทำให้ เซพีโร ค่อยๆถูกทำลายลงไปเรื่อยๆ เพราะไม่มีเสาหลักคอยอธิฐาน องค์หญิงจึงเรียก คนจากต่างโลกมาเพื่อเป็น Magic Knight และ ช่วยเหลือเซพีโรให้พ้นจากความพินาท คนจากต่างโลกที่มานั้นเป็นเด็กผู้หญิง 3 คน คือ ฮิคารุ ฟู และ อูมิ

คาตากิริ ยูอิจิ หนุ่มที่เชื่อมั่นในมิตรภาพมากกว่าเงิน มีเพื่อนสนิท 4 คน จนเกิดเหตุเงินจำนวนมากที่รวมรวมเพื่อไปทัศนศึกษาในห้องหายกว่า 20 ล้านเยนได้หายไป วันนั้นทั้ง 5 ถูกจับตัวมาให้เล่น “เกมมิตรภาพ” เกมที่เหมือนง่ายและปลดหนี้ได้ แต่เกมที่ต้องใช้ความเชื่อใจ กลับซับซ้อนขึ้นเมื่อมีคนทรยศอยู่ในกลุ่ม

เรื่องราวเกี่ยวกับนักเรียนหญิงสองคน โปปุโกะ และ ปิปิมิ กับการเล่น มุกตลกหลายเรื่องที่ไม่เกี่ยวกับชีวิตประจำวันของทั้งสองนัก ทั้งแซวเรื่องรอบตัว ล้อเลียนเรื่องต่างๆ บ่อยครั้งก็หลุดกรอบความเป็นจริงหรือเสี่ยงคุกเสี่ยงตาราง

ชิบูย่า สถานที่ซึ่งเปี่ยมไปด้วยเอกลักษณ์ แสงสี เรื่องราวของกลุ่มหญิงสาวศิลปินที่มีความถนัดต่างกัน ได้มาพบกัน และร่วมกันสร้างสรรค์ผลงานชิ้นใหม่ที่ชิบูย่า มาฮิรุ สาวมัธยมปลายที่มีความสามารถด้านวาดภาพ แต่กังวลจากรูปแมงกะพรุนที่เพื่อนไม่ชอบจึงคิดเลิกวาดภาพ จนได้มาพบ คาโนะ สาวอดีตไอดอลที่ชอบภาพวาดของเธอ จึงตัดสินใจทำผลงานร่วมกัน

โรงเรียนมัธยมปลายคิโบกามิเนะ ที่มีแต่นักเรียนมัธยมปลายที่ชำนาญอย่างใดอย่างหนึ่ง แบบสุดๆ ที่จะได้เข้าเรียน แต่ทุกปีก็จะมีคนความสามารถกลางๆ ที่เข้าเรียนด้วยการจับฉลาก ตัวเอกของเรื่อง นาเอกิ มาโคโตะ เป็นผู้โชคดีที่ได้เข้าเรียนในสถานศึกษาแห่งนี้ วันหนึ่ง เขาถูกทำให้หมดสติและโดนจับไว้กับนักเรียนคนอื่น รวมตัวเองเป็น 15 คนที่ถูกขังในโรงเรียน โดยฝีมือของ Monokuma ตุ๊กตาหมีของเล่นซาดิสม์ เสียงกวนประสาท ซึ่งตั้งเงื่อนไขว่า การจะออกจากที่นี่ต้อง “สำเร็จการศึกษา” เท่านั้น โดยต้องก่อคดีที่ไม่สามารถจับได้ สำหรับคนที่ได้รับคะแนนโหวตสูงสุดและเป็นคนร้ายจริงจ ะถูกลงโทษ (ประหาร) ด้วยวิธีการที่แปลกประหลาด แต่ถ้าตัดสินผิด ทุกคนต้องถูกลงโทษ เหลือเพียงแค่ผู้ที่ก่อคดีเท่านั้นที่หนีออกจากที่นี ่ได้ ถึงแต่ละคนจะไม่ยอมทำตามโมโนคุมะ แต่เมื่อเวลาผ่านไปและหาทางหนีจากโรงเรียนแห่งนี้ไม่ ได้ อีกทั้งไม่รู้ว่าตัวเองจะถูกฆ่าตอนไหน การเริ่มฆ่าเพื่อเอาตัวรอดจึงเริ่มขึ้น...

ภาคแยกเนื้อหาจะต่างจากภาคแรกที่เหล่าเซลล์ทำงานแบบปกติ โดยภาค Black กล่าวถึงการทำงานของพวกเซลล์ ในร่างคนที่ดื่มเหล้าหนัก กินจุ เครียดง่าย เสื่อมสมรรถภาพ และร่างกายอ่อนแอ ซึ่งสร้างปัญหาให้กับกระบวนการทำงานของร่างกายอย่างแสนสาหัส